正大天晴旗下盐酸安罗替尼作为我国主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等靶点有着良好的抑制效果，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。目前已被获批用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、转移性甲状腺髓样癌等的治疗。多项临床研究表明，安罗替尼对食管鳞癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、乳腺癌等亦有良好疗效。 安罗替尼同样在妇科肿瘤领域进行积极探索，近日，一项安罗替尼治疗复发性晚期宫颈癌的临床研究成果荣登国际权威期刊Frontiers in Oncology，该研究中安罗替尼展现出良好抗肿瘤活性，结果值得肯定。这是安罗替尼继2021年ESMO年会后，在妇瘤领域的又一次实力绽放。本文将对研究成果进行详细解读。 第一作者：朱俊 博士 通讯作者：吴小华 教授（复旦大学附属肿瘤医院） 宫颈癌是最常见的妇科肿瘤之一，在全球女性发病率和死亡率中位列第四1。而在亚洲女性群体中的发病率更是位列第二，仅次于乳腺癌2。统计数据表明，2018年全球有528,000例宫颈癌新发病例，311,000例宫颈癌死亡1。在我国，宫颈癌新发病例约占20%，并且仍逐年增加。对于晚期复发宫颈癌患者(Ⅳb期)，一旦出现复发或转移，很难通过手术或放疗得到临床获益3。美国国家综合癌症网络(NCCN)和欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)的指南推荐姑息性化疗作为晚期复发宫颈癌患者的标准治疗4,5。然而，患者接受二线或后线化疗的缓解率相对较低(约为15%-30%)，缓解持续时间较短6,7。因此，低毒性的靶向疗法就成为复发或难治性宫颈癌的新探索方向。本研究对安罗替尼在我国复发性晚期宫颈癌患者中治疗的安全性和有效性进行了探索。 近年来，随着分子靶向治疗的发展，抗血管生成疗法已被用于宫颈癌的治疗8。抗血管生成疗法能与化疗药物发挥协同作用，减少治疗的不良反应，对提高临床疗效和患者依从性有着重要意义9,10。大量临床研究证实，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在多种恶性肿瘤的发展过程中发生高表达，可能与肿瘤浸润、转移等相关，导致预后不良6,11,12。此外，宫颈癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染密切相关，一项体外研究发现HPV通过上调VEGFR2表达，参与血管内皮生长因子-血管内皮生长因子受体(VEGF-VEGFR)通路的调控，从而引起肿瘤血管生成13。因此VEGF可作为分子靶向治疗的重要靶点。本研究旨在探索新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)安罗替尼治疗中国复发转移性宫颈癌患者的有效性和安全性。 入组标准：1.年龄≥18岁；2.组织学证实转移性、复发性或持续性宫颈癌；3. ECOG PS评分0-2分；4.既往至少接受过一线含铂化疗；5.既往未接受过VEGF抑制剂治疗；6.入组前末次治疗期间记录到影像学进展；7.既往无心、肝、肾、脑或造血系统疾病；8.预期生存时间≥3个月；9.有可测量病灶 (RECIST v1.1标准)。患者基线水平见表1。 表1 患者基线特征 实验设计：患者接受盐酸安罗替尼胶囊(12 mg，qd)治疗，口服2周停药1周，21天为一个治疗周期。根据CTCAE 4.0标准对不良事件(AE)和实验室检查异常分级，若患者出现3-4级治疗相关毒性，可将安罗替尼剂量减至10 mg/日或8mg/日。所有患者随访至疾病进展或死亡。 研究终点：主要终点为客观缓解率(ORR)，次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)和安全性(图1)。 图1 实验流程 1. 疗效数据 2018年9月至2019年11月，共筛选入组41例患者，随访时间16个月。10例(24.4%)患者经证实出现肿瘤缓解，其中6例(14.5%)患者仍持续缓解，药物起效时间在2.3个月内(图2)。 图2 缓解持续时间 安罗替尼治疗患者的中位PFS为3.2个月(95%CI：0.4-5.9) (图3A)，患者的中位OS为9.9个月(95%CI：5.7-11.8) (图3B)。 图3 患者PFS (A) 和患者OS (B) 40例(40/41)患者进行了缓解率评估，无患者达到完全缓解(CR)，10例(24.4%)患者达到部分缓解(PR)。ORR为24.4% (95%CI：12.4-40.3)。此外，14例(34.2%)患者被证实为疾病稳定(SD)，16例(39.0%)患者被证实为疾病进展(PD)。DCR为58.5% (95%CI：42.1-73.7) (表2)。根据患者病理学特征进行的ORR亚组分析显示，在所有亚组中均观察到肿瘤消退，且各亚组ORR与总体ORR一致（表3）。 表2 患者总体肿瘤缓解 表3 患者ORR亚组分析 2.安全性数据 截至2020年4月，所有患者均已进行毒性评价。总体上安罗替尼耐受性良好，所有患者均发生AEs，但多为1级或2级（表4）。最常见的AEs为贫血(29.3%)、手足综合征(26.8%)、白细胞减少(24.4%)、尿白细胞阳性(22%)、乏力(19.5%)、血尿(17.1%)。严重AEs (3级)包括尿白细胞阳性(9.8%)、血尿(4.9%)和高血压(2.4%)。没有患者发生4级AE，研究中未发生非预期安全性事件或治疗相关死亡。 表4 安罗替尼相关不良事件 本项II期临床研究首次在中国复发转移性宫颈癌患者中评价安罗替尼的有效性和安全性，安罗替尼单药疗法展现出持久的临床缓解和可管理的安全性，为中国患者提供了新的替代治疗可能性。未来将考虑扩大样本量，进一步验证该方案的疗效和安全性。 盐酸安罗替尼（商品名：福可维®）作为正大天晴自主研发的抗肿瘤1.1类新药，自问世以来屡获殊荣。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、食管鳞癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、乳腺癌等中均有卓越表现，得到了国内外专家的一致认可。此项由我国学者引领的研究无疑为宫颈癌患者带来福音，未来也将在国际舞台上展现中国智慧。 为民族，抗肿瘤，正大天晴一直在行动！ 参考文献 [1] Bray, F. et al. 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